Больной С. 67 лет был направлен в ЕКДЦ с диагнозом гипохромная анемия неясной этиологии. На приёме (22.02.08) предъявляет жалобы на слабость. Акцентирует внимание на возникающей зимой на открытом воздухе боли в пальцах рук, сильно мёрзнущих в это время года.

       Считает себя больным в течение 4 лет. Пациента беспокоит слабость, больше выраженная зимой. Мужчина много лет занимается лыжным спортом. Он заметил, что зимой на улице стали мёрзнуть и болеть руки. В анализах крови зафиксирована анемия: гемоглобин 60-105 г/л, MCV – 90 фл, MCH – 34 пг, RDW – 16,0%, СОЭ – 65 мм/час. Больному неоднократно без эффекта проводилась терапия препаратами железа.

       В течение года при анализе крови врачи-лаборанты отмечают аутоагглютинацию эритроцитов, которая исчезает при нагревании до 37. Подсчёт эритроцитов у больного возможен только при температуре 37. Обнаружена гипербилирубинемия – 28,4 мкмоль/л за счёт непрямой фракции. При проведении УЗИ выявлено увеличение размеров селезёнки.

       Объективно состояние пациента удовлетворительное: кожа бледная, наблюдается иктеричность склер, лимфатические узлы нормальные, дыхание везикулярное, ритм сердца правильный, печень и селезёнка не пальпируются.

       Больному С. был поставлен диагноз: аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами.

       Пациенту были рекомендованы следующие исследования:
       1. проба Кумбса,
       2. пункция грудины и трепанобиопсия костного мозга (с целью исключения лимфопролиферативного заболевания (ЛПЗ)),
       3. определение иммуноглобулинов в сыворотке крови.

       АИГА с полными холодовыми агглютининами (Х-АИГА или холодовая агглютининовая болезнь, холодовой агглютининовый гемолиз), вызванная моноклональными антителами, была впервые описана J.V. Dacie, J.H. Crookston и W.N. Christenson в 1957 году [цит. по: 1]. Холодовая АИГА – редкая болезнь, частота Х-АИГА, например, в Норвегии – 1 случай в год на млн. жителей [2]. По сведениям Br.C. Gehrs и R.C. Friedberg (2002), пик частоты развития заболевания приходится на группу пациентов в возрасте около 70 лет [3].

       Х-АИГА может быть первичной (идиопатическая Х-АИГА – 24%) или вторичной – возникает у больных с ЛПЗ или инфекцией (микоплазменная пневмония, инфекционный мононуклеоз).
       Для заболевания характерны:
      - непереносимость холода,
      - синдром Рейно,
      - может быть крапивница.
      После длительного пребывания больного на холоде существует риск развития гангрены пальцев.
      Кроме того, у пациентов с Х-АИГА:
      - наблюдаются симптомы гемолиза: анемия, лёгкая желтуха,
      - может отмечаться увеличение селезёнки,
      - обнаруживается ретикулоцитоз,
      - фиксируется увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ),
      - в пробе Кумбса обнаруживаются полные холодовые антитела,
      - для заболевания типична высокая СОЭ,
      - часто выявляется моноклональный IgM.

       Х-АИГА отличается аутоагглютинацией эритроцитов, которая наблюдается сразу после взятия у пациента крови для анализа, что нередко мешает определению количества эритроцитов, СОЭ и группы крови. Часто обнаруживается аутоагглютинация в мазке, полностью исчезающая при нагревании [4].

       По данным S. Berentsen с соавторами (2006), кортикостероиды и алкилирующие препараты при Х-АИГА обычно неэффективны (частичный ответ в первом случае – 13,5%, во втором – 15,8%) [2]. Спленэктомия также не является результативной при этой патологии. У части больных эффект даёт плазмаферез.

       Около половины пациентов в период болезни нуждается в гемотрансфузиях [1].

       В последние годы, после введения в клиническую практику ритуксимаба – моноклонального антитела к антигену В-лимфоцитов CD20, наметился существенный прогресс в лечении Х-АИГА. M.A. Gertz (2006) в лекции на конференции Американского общества гематологии (American Society of Hematology – ASH) отмечает, что результаты серии случаев свидетельствуют о более высоком ответе на терапию ритуксимабом по сравнению с эффектом от лечения данного заболевания алкилаторами, кортикостероидами или пуриновыми аналогами [1].

       В трёх исследованиях, опубликованных в 2006 году [2, 5, 6], анализируются результаты лечения ритуксимабом пациентов с Х–АИГА. Изучение полученных данных свидетельствует об эффективности препарата: общий ответ был достигнут у 56,8%. В двух исследованиях [2, 5] полный ответ составил 20,6%, частичный – 39,7%. У некоторых пациентов были получены длительные полные ремиссии.

       По мнению L. Sailler (2008), на сегодняшний день ритуксимаб – лучший препарат для лечения данного заболевания [7].

       В случае развития Х-АИГА на фоне ЛПЗ в качестве терапии используется комбинация ритуксимаба с цитостатическим препаратом [2].

       Клинико-лабораторные проявления болезни (синдром Рейно, плохая переносимость холода, ухудшение самочувствия зимой, гемолиз (анемия, желтуха, увеличение селезёнки), обратимая аутоагглютинация эритроцитов при их подсчёте при комнатной температуре, проходящая при нагревании до 37) позволяют с уверенностью диагностировать аутоиммунную гемолитическую анемию с холодовыми антителами даже без подсчёта ретикулоцитов и пробы Кумбса.

       Учитывая частое развитие Х-АИГА на фоне ЛПЗ, нашему больному было рекомендовано:
       - провести трепанобиопсию костного мозга,
       - исследовать иммуноглобулины в сыворотке крови.
       Исключение ЛПЗ важно для проведения адекватной терапии.

       Больному показано лечение ритуксимабом.

       Несмотря на редкость данной нозологической формы, учитывая очень специфичную клинику, диагностика заболевания проста и не требует специальных методов исследования, особенно в тех случаях, когда врачи-лаборанты отмечают наличие холодовой аутоагглютинации эритроцитов. Но у нашего больного с момента начала заболевания до постановки диагноза прошло четыре года, и год – с момента выявления у него врачами-лаборантами холодовой аутоагглютинации эритроцитов.

       На наш взгляд, необходимо активно информировать врачей, в первую очередь терапевтов, об особенностях клинико-лабораторной картины данного заболевания. Кроме того, важно, чтобы при обнаружении холодовой аутоагглютинации эритроцитов врач-лаборант указывал на необходимость исключения Х-АИГА.

       Заболевание носит относительно стабильный характер, протекая, как правило, без гемолитических кризов. Но согласно данным, полученным в последние годы, даже незначительная или умеренно выраженная анемия у пожилых людей ухудшает течение многих хронических заболеваний (ИБС, сердечная недостаточность) и достоверно сокращает продолжительность жизни.

       СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
       1. Gertz M.A. Cold hemolytic syndrome. Hematology 2006; 18–23.
       2. Berentsen S., Ulvestad E., Langholm R. et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006; 91: 460–466.
       3. Gehrs Br. C., Friedberg R.C. Autoimmune hemolytic anemia. Am. J. Hematol. 2002; 69: 258-271.
       4. Идельсон Л. И. Гемолитические анемии// Руководство по гематологии под ред. А.И. Воробьева. М.: Издательство «НЬЮДИАМЕД», 2007. – С.709–796.
       5. Arriaga F., Jarque I., Paciello M.-L., et al. Rituximab monotherapy for cold agglutinin disease. Report on 16 patients from a single institution. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108(11), abstract 965.
       6. Schöllkopf C., Kjeldsen L., Bjerrum O.W., et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk. lymphoma 2006; 47(2): 253–260.
       7. Sailler L. Rituximab off label use for difficult-to-treat autoimmune diseases: reappraisal of benefits and risks. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008; 34(1):103–110.

      Работа предназначена для гематологов, терапевтов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА: